近日，我院消化內(nèi)科郭云蔚教授團(tuán)隊(duì)在Metabolism: clinical and experimental（中科院一區(qū)，IF：10.8）上在線(xiàn)發(fā)表題為“Arrestin domain containing 3 promotes alcohol-induced liver steatosis by reducing stearoyl-CoA desaturase-1 ubiquitinated degradation”的研究論著，揭示了抑制蛋白結(jié)構(gòu)域3（Arrestin domain containing 3，ARRDC3）在酒精性肝病中的重要作用，并表明其可能成為新的潛在治療靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40049370/

酒精性肝病已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前尚無(wú)獲批有效的治療方法。酒精性肝病的發(fā)生發(fā)展與肝臟脂質(zhì)積累密切相關(guān)。

該研究首先通過(guò)NIAAA和Lieber-De Carli慢性酒精喂養(yǎng)小鼠模型的肝組織轉(zhuǎn)錄組學(xué)篩選出ARRDC3是酒精性肝病中上調(diào)最明顯的基因之一，然后分別在小鼠模型、臨床樣本及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)酒精促進(jìn)肝細(xì)胞ARRDC3表達(dá)。

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通過(guò)構(gòu)建肝細(xì)胞特異性Arrdc3基因敲低小鼠發(fā)現(xiàn)ARRDC3的下調(diào)顯著緩解了酒精誘導(dǎo)的肝臟損傷和炎癥浸潤(rùn)，特別是減輕了肝細(xì)胞的脂肪變性，并抑制了關(guān)鍵脂質(zhì)代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)。

為了深入研究ARRDC3在酒精性肝細(xì)胞脂肪變性中的具體分子機(jī)制，通過(guò)蛋白質(zhì)互作譜分析發(fā)現(xiàn)ARRDC3與脂肪酸合成關(guān)鍵分子硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-CoA desaturase 1，SCD1）具有較強(qiáng)親和力。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，ARRDC3與SCD1結(jié)合并抑制其K48泛素化修飾，從而阻止SCD1經(jīng)蛋白酶體途徑降解，導(dǎo)致SCD1穩(wěn)定性增加，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積。

該研究在人肝組織樣本中進(jìn)一步驗(yàn)證ARRDC3與SCD1存在相互作用，且二者具有相關(guān)性。這一研究成果揭示了ARRDC3通過(guò)調(diào)控SCD1穩(wěn)定性促進(jìn)酒精性肝細(xì)胞脂肪變性的進(jìn)展，為該疾病的治療提供了新的思路。

圖2

唐英博士為論著的第一作者，郭云蔚教授為通訊作者，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院為論著的第一作者單位及通訊作者單位。該研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82370599）的支持。