Translational Psychiatry丨我院腦病中心闡述抗GABAA受體自身免疫腦炎個體化治療新策略

發(fā)布人：黨委宣傳科 發(fā)布日期：2025-03-21

近日，我院腦病中心邱偉教授團(tuán)隊在Nature 子刊Translational Psychiatry (中科院一區(qū)TOP) 發(fā)表題為 “Individualized therapy guided by single-cell sequencing in anti-GABAAR encephalitis”的研究論文。我院腦病中心舒崖清為論文第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)黃仲曦、江西中醫(yī)藥大學(xué)彭富華，我院腦病中心邱偉為論文共同通訊作者。

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論文鏈接:?https://doi.org/10.1038/s41398-025-03300-y

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抗GABAA受體腦炎是一種罕見的自身免疫性腦炎，以意識障礙、癲癇持續(xù)狀態(tài)和精神行為異常為主要表現(xiàn)，部分患者對治療反應(yīng)不佳，臨床預(yù)后差。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，亟需探索個體化治療策略。

單細(xì)胞測序發(fā)現(xiàn)異?？寺?/b>CD8+ T細(xì)胞群

通過對比患者與健康人外周血及腦脊液單細(xì)胞數(shù)據(jù)，研究團(tuán)隊首次發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)存在特異性單克隆CD8+ T細(xì)胞群。這些細(xì)胞高表達(dá)JAK2、JAK3及STAT1基因，提示JAK-STAT通路異常激活（圖1、圖2）。

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圖1 患者PBMCs的ScRNA-seq分析

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圖2 單細(xì)胞TCR測序揭示抗GABAA受體腦炎患者效應(yīng)CD8 T細(xì)胞中TCR的特異性克隆利用

胸腺瘤抗原LMO5驅(qū)動免疫異常

患者胸腺瘤中檢測到腫瘤抗原LMO5的異常表達(dá)，并通過蛋白互作實驗證實其與CD8+ T細(xì)胞表面TCR的交叉反應(yīng)性。體外實驗表明，LMO5可激活JAK-STAT通路并誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖，而JAK抑制劑托法替尼（Tofacitinib）可有效抑制該過程（圖3）。

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圖3 通過使用托法替尼抑制LMO5誘導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞增殖。

托法替尼治療取得臨床療效

基于上述機(jī)制研究，團(tuán)隊對一例難治性患者啟用托法替尼治療。治療后患者意識狀態(tài)顯著改善，腦部病灶縮小，抗體滴度下降，證實JAK-STAT通路靶向治療的有效性（圖4）。

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圖4：患者的臨床病程和治療史

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本研究首次揭示了抗GABAA受體腦炎中單克隆CD8+ T細(xì)胞異常增殖及JAK-STAT通路的關(guān)鍵作用，并創(chuàng)新性提出腫瘤抗原LMO5驅(qū)動免疫應(yīng)答的分子機(jī)制。靶向信號通路治療的成功應(yīng)用為難治性患者提供了個體化治療范例，為未來開發(fā)免疫靶向藥物奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

本研究獲國家自然科學(xué)基金 ( 82371354、82071343、81701188、81971140、82271377) 、廣州市科技重點研發(fā)計劃( 2023B03J1347)、廣州市校(院)聯(lián)合基金( 202201020415)、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金( 2021A1515010393)支持。